Nach gut eineinhalb Stunden verwertete Djokovic in der Night-Session seinen ersten Matchball mit einem Ass zu einem ungefährdeten 6:3, 6:1, 6:2. Für den Sieger der letzten zwei Jahre war es bereits der 15. gewonnene Match hintereinander im Melbourne Park. In der nächsten Runde trifft der Serbe auf den Amerikaner Frances Tiafoe (ATP 64).
Etwas schwerer als Djokovic taten sich Dominic Thiem (ATP 3) und Alexander Zverev (ATP 7), die sich vor einem Jahr im Halbfinal duelliert hatten. Vorjahresfinalist Thiem siegte gegen den Kasachen Michail Kukuschkin 7:6 (7:2), 6:2, 6:3, nachdem der US-Open-Sieger im ersten Durchgang bei 5:6 und Aufschlag Kukuschkin einen Satzball abzuwehren hatte. Der Österreicher muss auf seinen Coach Nicolas Massu verzichten, der wegen einer Corona-Infektion nicht nach Melbourne reisen durfte.
Zverev kassierte gegen den Amerikaner Marcos Giron zwar gleich den ersten Satzverlust, setzte sich letztlich aber doch noch relativ souverän 6:7 (8:10), 7:6 (7:5), 6:3, 6:2 durch. Für die erste Überraschung des Turniers sorgte der Finne Emil Ruusuvuori (ATP 86). Der 21-Jährige aus Helsinki siegte gegen den Franzosen Gaël Monfils, die Nummer 11 der Welt, in fünf Sätzen.
Im Turnier der Frauen schied mit Angelique Kerber die Siegerin von 2016 aus. Die Deutsche verlor beim 0:6, 4:6 gegen die Amerikanerin Bernarda Pera die ersten neun Games. Keine Blösse gaben sich Naomi Osaka und Serena Williams, die auf dem Weg in die 2. Runde nur drei respektive zwei Games abgaben. Ein erfolgreiches Comeback nach gut 15 Monaten ohne Ernstkampf gab Bianca Andreescu. Die US-Open-Siegerin von 2019 schlug die Rumänin Mihaela Buzarnescu in drei Sätzen.