Wawrinka erwischte auf dem Sandplatz in Rom, wo er 2008 das erste Mal überhaupt einen Masters-1000-Final erreicht hatte, einen miserablen Start. Sein erstes Aufschlagspiel gab der 35-jährige Romand gegen den 18-jährigen Italiener zu 15 ab. Von dem Fehlstart erholte sich Wawrinka während des kompletten ersten Satz nicht mehr. Lediglich sieben Punkte verzeichnete Wawrinka bei eigenem Aufschlag bis das 0:6 nach 24 Minuten feststand.
Auch im zweiten Satz, als der Schweizer besser in die Partie fand, zeigte sich der italienische Youngster unbeeindruckt davon, dass ihm ein dreifacher Grand-Slam-Sieger gegenüber stand. Obschon Wawrinka den Teenager aus der Toskana nach einem 0:2 Rückstand im zweiten Satz ins Tiebreak zwang, zeigte Musetti keine Nerven. Gleich die ersten drei Aufschläge nahm er Wawrinka im Tiebreak ab und nutzte nach 1:25 Stunden seinen zweiten Matchball.
Wawrinka war nach der halbjährigen Corona-Pause im August in Prag, wo er zwei Challenger-Turniere bestritt, auf die Tour zurückgekehrt. Nachdem er am ersten Turnier den Sieg errang, nahm er sich beim zweiten Wettkampf aufgrund von Oberschenkel-Problemen nach dem Erreichen des Viertelfinals selber aus dem Rennen. In Rom schien der Romand jedoch nicht von einer Verletzung geplagt.